ENBREL Sol. iny. 25 mgFicha Técnica revisada por Sanidad en 2004

 WYETH FARMA

ATC: Agentes inmunosupresores selectivos
PA: Etanercept.

FORMA FARMACÉUTICA

Cada vial contiene: 25 mg de etanercept.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Etanercept es una proteína humana compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana, producida por tecnología del ADN recombinante en un sistema de células de ovario de hámster chino (CHO). Etanercept es una proteína dimérica construida genéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (FNTR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Este componente Fc contiene la región bisagra, las regiones CH2 y CH3, pero no la región CHI de la IgG1. Etanercept contiene 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons. La potencia se determina midiendo la capacidad de etanercept para neutralizar la inhibición del crecimiento de las células A375 mediado por el FNT. La actividad específica de etanercept es 1,7 x 106 unidades/mg.

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido insuficiente.

Enbrel también está indicado para la artritis reumatoide progresiva, activa y severa en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. En esta población Enbrel ha demostrado ralentizar la progresión del daño estructural asociado con la enfermedad determinado a través de rayos X.

Tratamiento de la artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años que han tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intolerancia

probada, al metotrexato. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 4 años.

Tratamiento de la artritis psoriásica activa en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido insuficiente.

Posología y forma de administración

El tratamiento con Enbrel debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide y artritis psoriásica.

Adultos (18-64 años):

25 mg de Enbrel reconstituidos en 1 ml de agua para inyección, administrado dos veces a la semana como inyección subcutánea, es la dosis recomendada para una respuesta terapéutica óptima. En artritis reumatoide, una dosis de 25 mg administrada una vez a la semana ofrece una respuesta más lenta y puede ser menos efectiva. En artritis psoriásica no se han estudiado otras dosis diferentes a 25 mg administrados dos veces a la semana.

Pacientes ancianos (> 65 años):

No se requiere ajuste de la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de 18-64 años de edad.

Niños y adolescentes (> 4 a < 18 años):

Después de la reconstitución de 25 mg de Enbrel con 1 ml de agua para inyección administrar como inyección subcutánea, 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervalo entre dosis de 3-4 días.

Insuficiencia renal y hepática:

No se requiere ajuste de la dosis.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Sepsis o riesgo de sepsis.

En pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, no debe iniciarse el tratamiento con Enbrel.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones:

Se han registrado casos de sepsis e infecciones graves (con muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos), con el uso de Enbrel (ver Reacciones adversas). Muchos de estos acontecimientos graves han ocurrido en pacientes con enfermedades subyacentes, que además de su artritis reumatoide, pudieran predisponerles a infecciones. Debería realizarse un seguimiento estrecho de aquellos pacientes que desarrollen una nueva infección mientras se están sometiendo al tratamiento con Enbrel. Debería suspenderse la administración de Enbrel si un paciente desarrolla una infección grave. Los médicos deberán extremar las precauciones cuando consideren el uso de Enbrel en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o con trastornos subyacentes que pudieran predisponer a los pacientes a infecciones, tales como diabetes avanzada o mal controlada.

Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra:

La administración concomitante de Enbrel y anakinra se ha asociado con un riesgo incrementado de infecciones graves y neutropenia en comparación con la

administración sola de Enbrel. Esta combinación no ha demostrado incremento del beneficio clínico. Por tanto, no se recomienda el uso combinado de Enbrel y anakinra (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Reacciones adversas).

Reacciones alérgicas:

Se han observado con frecuencia reacciones alérgicas asociadas a la administración de Enbrel. Las reacciones alérgicas han incluido angioedema y urticaria: se han producido reacciones graves. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, la terapia con Enbrel debería interrumpirse inmediatamente y comenzar una terapia apropiada.

Inmunosupresión:

Existe la posibilidad de que las terapias anti-FNT, incluyendo Enbrel, afecten a las defensas del hospedador frente a infecciones y enfermedades malignas, ya que el FNT es un mediador de la inflamación y modula la respuesta imnune celular. En el período de post-comercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cáncer de mama y pulmón), (ver Reacciones adversas). En un estudio con 49 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras. Se desconoce si el tratamiento con Enbrel puede influir sobre el desarrollo y curso de las enfermedades malignas e infecciones activas y/o crónicas. La seguridad y eficacia de Enbrel en pacientes con inmunosupresión o infecciones crónicas no han sido evaluadas.

Dos pacientes con artritis crónica juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa al virus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento con Enbrel y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela zoster.

Vacunas:

No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con Enbrel. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Enbrel. Se recomienda que los pacientes con artritis crónica juvenil, si es posible, sean vacunados de acuerdo con los calendarios de vacunación previstos, antes de comenzar la terapia con Enbrel.

Formación de anticuerpos:

El tratamiento con Enbrel puede producir la formación de anticuerpos autoinmunes (ver Reacciones adversas).

Reacciones hematológicas:

En pacientes tratados con Enbrel se han notificado raramente casos de pancitopenia y muy raramente casos de anemia aplásica, algunos con resultado mortal. Se debe tener precaución en pacientes tratados con Enbrel los cuales tengan un historial de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes deben ser advertidos de que si aparecen síntomas que sugieren la existencia de discrasias sanguíneas o infecciones (como por ejemplo, fiebre persistente, odinofagia, hematomas, sangrado, palidez) mientras están tratándose con Enbrel deben informarlo inmediatamente a su médico. Estos pacientes deberán ser estudiados urgentemente incluyendo un recuento de células sanguíneas completo. Si se confirma una discrasia sanguínea, se deberá interrumpir el tratamiento con Enbrel.

Trastornos del SNC:

Ha habido, muy ocasionalmente, informes de trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes tratados con Enbrel (ver Reacciones adversas). Aunque no se han desarrollado ensayos clínicos para evaluar el tratamiento con Enbrel en pacientes con esclerosis múltiple, los ensayos clínicos de otros antagonistas del FNT en pacientes con esclerosis múltiple han mostrado un incremento en la actividad de la enfermedad. Cuando se prescriba Enbrel a pacientes con enfermedad del SNC desmielinzante preexistente o de reciente comienzo, o a aquellos que se considere que tienen un riesgo incrementado de desarrollar enfermedad desmielinizante, se recomienda una cuidadosa evaluación del riesgo beneficio, incluyendo una evaluación neurológica.

Terapia combinada:

La seguridad a largo plazo cuando Enbrel se administra en combinación con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, no ha sido establecida.

Insuficiencia renal y hepática:

Basado en datos farmacocinéticos (ver Propiedades farmacocinéticas), en pacientes con insuficiencia renal o hepática, no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de pacientes es limitada.

Insuficiencia cardiaca congestiva:

Los médicos deben tener precaución cuando se use Enbrel en pacientes que tienen insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Ha habido informes post comercialización sobre empeoramiento de la ICC, con y sin factores de precipitación identificables, en pacientes que están tomando Enbrel. Dos grandes ensayos clínicos en los que se estaba evaluando el uso de Enbrel en el tratamiento de la ICC terminaron antes de tiempo debido a la falta de eficacia. Aunque no es concluyente, los datos de unos de estos ensayos sugieren una posible tendencia al empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con Enbrel

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones entre Enbrel y otros fármacos no han sido evaluadas en estudios específicos. En ensayos clínicos, no se han observado interacciones cuando Enbrel se administró con glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), analgésicos o metotrexato. No se dispone de datos sobre los efectos de una vacunación en pacientes que reciben Enbrel. Para recomendaciones de vacunación, ver Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra:

Se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra tienen una tasa superior de infecciones graves en comparación con los pacientes tratados sólo con Enbrel o sólo con anakinra (datos históricos).

Además, en un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado en pacientes que estaban siendo tratados con metotrexato, se ha observado que los pacientes tratados con Enbrel y anakinra la tasa de infecciones graves (7%) y neutropenia fue superior a la de los pacientes tratados con Enbrel (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). La combinación Enbrel y anakinra no ha demostrado un mayor beneficio clínico y por tanto no se recomienda su uso

Embarazo y lactancia

No hay estudios de Enbrel en mujeres embarazadas. Durante el desarrollo, se han

llevado a cabo estudios de toxicidad en ratas y conejos en los que no se observó evidencia de daño fetal o en la rata neonatal debido a etanercept. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad peri- y postnatal de etanercept y de los efectos del etanercept en la fertilidad y desarrollo general de la reproducción. Por tanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas, y las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de no quedarse embarazadas durante la terapia con Enbrel.

Uso durante la lactancia:

No se conoce si etanercept se excreta en la leche humana. Debido a que las inmunoglobulinas, como muchos otros fármacos, puede ser excretado en la leche humana, debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el tratamiento con Enbrel durante la misma.

Reacciones adversas

Enbrel se ha estudiado en 1.809 pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos abiertos y a doble ciego. Estos ensayos incluyen 2 estudios con placebo controlados (349 pacientes que recibieron Enbrel y 152 pacientes que recibieron placebo), y un ensayo activo controlado en el que se comparan Enbrel y metotrexato (415 pacientes que recibieron Enbrel y 217 pacientes que recibieron metotrexato). La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue la misma en los dos grupos de tratamiento, Enbrel y placebo; en el ensayo activo controlado, la tasa de abandonos fue significativamente más alta para metotrexato (10%) que para Enbrel (5%). Adicionalmente, Enbrel se ha estudiado en 131 pacientes con artritis psoriásica que participaron en dos estudios placebo controlados y a doble ciego y en un estudio de extensión abierto.

En ensayos clínicos a doble ciego, en los que se comparaba Enbrel frente a placebo, las reacciones en el lugar de inyección fueron los acontecimientos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con Enbrel. Entre los pacientes con artritis reumatoide tratados en ensayos con placebo controlados, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 4% en 349 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 5% en 152 pacientes tratados con placebo. En el ensayo activo controlado, la frecuencia de los acontecimientos adversos graves producidos fue del 6% en 415 pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 8% en 217 pacientes tratados con metotrexato. El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos en adultos y en la experiencia postcomercialización.

En la clasificación por órganos, las reacciones adversas se listan según la frecuencia (número de pacientes que se espera experimenten la reacción), utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); nada frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: infecciones (incluyendo infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, cistitis, infecciones en la piel)*.

Nada frecuentes: infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis séptica, sepsis)*.

Alteraciones hematológicas o linfáticas:

Poco comunes: trombocitopenia.

Raras: anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenía*.

Muy raras: anemia aplásica*.

Trastornos del sistema inmune:

Frecuentes: reacciones alérgicas (ver Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo) formación de autoanticuerpos*.

Raros: reacciones anafilácticas/alérgicas graves (incluyendo angioedema, broncoespasmo).

Trastornos del sistema nervioso:

Raros: convulsiones, cuadros desmielinizantes del SNC sugestivos de esclerosis múltiple o afectación desmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos de la piel y tejido subcutaneo:

Frecuentes: prurito.

Nada frecuentes: angioedema, urticaria.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:

Raros: lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso discoide, síndrome de tipo lupus.

Trastornos generales y en el lugar de inyección:

Muy frecuentes: reacciones en el lugar de inyección (incluyendo hemorragia, hematoma superficial, eritema, picor, dolor, hinchazón)*.

Frecuentes: fiebre.

Trastornos cardíacos: Ha habido informes relativos a empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

* Véase la información adicional que figura a continuación.

Información adicional:

Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicos:

Entre los pacientes con artritis reumatoide v artritis psoriásica en las ensayas controlados con placebo, activos controlados y de carácter abierto de Enbrel, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedades malignas (véase más adelante), infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor torácico, síncope, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, depresión, disnea, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, glomerulonefrapatia membranasa, polimiositis y tromboflebitis.

Enfermedades malignas:

Se observaron treinta y dos enfermedades malignas de nueva aparición y de distintos tipos en 1.809 pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel en ensayos clínicos de hasta 48 meses. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Ninguno de las pacientes con artritis psoriásica desarrolló enfermedades malignas en los estudios placebo controladas a doble ciego de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo implicando a 131 pacientes tratados con Enbrel. En el período postcomercialización, se han recibido informes sobre enfermedades malignas (incluyendo linfoma, cáncer de mamá y pulmón) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Reacciones en el sitio de inyección:

Los pacientes tratados con Enbrel, en comparación con el placebo, tuvieron una incidencia de reacciones en el sitio de inyección significativamente mayor (36% versus 9%). Las reacciones en el sitio de inyección ocurrieron normalmente en el primer mes. La duración media fue aproximadamente de 3 a 5 días. No se administró tratamiento alguno para la mayoría de las reacciones en el sitio de inyección en los grupos de tratamiento con Enbrel y la mayoría de los pacientes a los que se les administró el tratamiento recibieron preparaciones tópicas, tales como corticosteroides, o antihistaminicos orales. Adicionalmente, algunas pacientes desarrollaron reacciones en el sitio de inyección de recuerdo caracterizadas por una reacción en la piel en el sitio de inyección más reciente junto con la aparición simultánea de reacciones en sitios de inyección previos. Estas reacciones fueron, por lo general, transitorias y no recurrieron con el tratamiento.

Infecciones:

En ensayos clínicos, las infecciones más frecuentemente notificades en pacientes que recibieron Enbrel o placebo fueron infecciones de las vías respiratorias altas (resfriados) y sinusitis. En ensayos controladas con placebo, la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue del 20% en el grupo placebo y del 26% en el grupo tratado con Enbrel. En los pacientes con artritis reumatoide que participaron en los ensayos placebo controlados, hubo 0,68 acontecimientos por paciente y año en el grupo placebo y 0,82 acontecimientos por paciente y por año en el grupo tratado con Enbrel. En ensayos controlados con placebo que evaluaban Enbrel, no se observó aumento alguno en la incidencia de infecciones graves (muerte, peligro de muerte o que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos). Entre los 1.809 pacientes con artritis remnatoide tratados con Enbrel durante un período de tiempo de hasta 48 meses, se observaron 143 infecciones graves, incluyendo, por ejemplo, abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, herpes zoster, úlcera de piernas, infección bucal, osteomielitis, peritonitis, pneumonia, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En los ensayos placebo controlados de artritis psoriásica, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Enbrel y pacientes tratados con placebo, y no hubo infecciones graves en pacientes tratados con Enbrel en estos estudios.

Durante el uso postcomercialización de Enbrel también se han comunicado infecciones graves y mortales; los patógenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con Enbrel en pacientes que, además de su artritis reumatoide, presentaban trastornos subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, historial de infecciones activas o crónicas) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los datos procedentes de un ensayo clínico en sepsis, en pacientes no específicamente con artritis reumatoide, sugieren que el tratamiento con Enbrel puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada.

Autoanticuerpos:

En pacientes, se analizaron muestras de suero en distintos puntos de los ensayos para la determinación de autoanticuerpos. De los pacientes con artritis reumatoide evaluados en cuanto a anticuerpos antinucleares (AAN), el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos AAN positivos (> 1:40) fue superior en los tratados con Enbrel (11%) que en los tratados con placebo (5%). El porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos positivos anti ADN de doble filamento fue también superior por radioinmunoensayo (15% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo) y con el ensayo Crithidia luciliae (3% de los pacientes tratados con Enbrel en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo). La proporción de pacientes tratados con Enbrel que desarrollaron anticuerpos anticardiolipina aumentó de forma similar en comparación con los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Enbrel sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Ha habido raros informes de pacientes con factor reumatoide positivo, que han desarrollado otros anticuerpos junto a un síndrome de tipo lupus o a erupciones compatibles, clínicamente y tras la realización de biopsia, con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide.

Pancitopenia y anemia aplásica:

Ha habido informes postcomercialización de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron consecuencias fatales (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Evaluaciones de laboratorio:

En base a los resultados de los estudios clínicos, normalmente no fueron necesarias evaluaciones de laboratorio especiales adicionales al cuidadoso control médico y supervisión de los pacientes.

Tratamiento concomitante de Enbrel y anakinra:

En los estudios clínicos, se observó que los pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con Enbrel y anakinra presentaron una tasa superior de infecciones graves en comparación con los que recibieron sólo Enbrel y un 2% de los pacientes (3/139) desarrollaron neutropenia (recuento de neutrófilos totales < 1.000 mm3). Durante la fase neutropénica, un paciente desarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo e Interaccion con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis crónica juvenil:

En general, los acontecimientos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos. En los siguientes párrafos se comentan las diferencias entre adultos y otras consideraciones especiales.

Los acontecimientos adversos informados en el ensayo clínico realizado con 69 pacientes entre 4 y 17 años, con artritis crónica juvenil incluyen varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvió sin secuelas (ver además Advertencias y precauciones especiales de empleo), gastroenteritis, alteraciones de la personalidad/depresión, úlcera cutánea, gastritis/esofagitis, shock séptico por estreptococos del grupo A, diabetes mellitus tipo 1, e infección en tejidos blandos y en heridas postoperatorias.

Cuarenta y tres de 69 (62%) niños con artritis crónica juvenil experimentaron una infección mientras recibían Enbrel durante 3 meses de estudio (abierto Parte l), y la frecuencia y severidad de las infecciones fue similar en los 58 pacientes que completaron el tratamiento de carácter abierto durante los 12 meses de duración. Los tipos de infecciones en pacientes con artritis crónica juvenil fueron generalmente moderadas y consistentes con las comúnmente observadas en la población pediátrica. Los tipos y proporción de acontecimientos adversos en pacientes con artritis crónica juvenil fueron similares a las observadas en ensayos con Enbrel en pacientes adultos con artritis reumatoide y, la mayoría fueron moderadas. Varios acontecimientos adversos se comunicaron más frecuentemente en 69 pacientes con artritis crónica juvenil que recibieron Enbrel durante 3 meses comparado con los 349 pacientes adultos con artritis reumatoide. Estos acontecimientos incluyen cefalea (19%, 1,7 acontecimientos por paciente año), náuseas (9%, 1,0 acontecimientos por paciente año), dolor abdominal (19%, 0,74 acontecimientos por paciente año) y vómitos (13%, 0,74 acontecimientos por paciente año).

Sobredosis

En los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, no se observó toxicidad limitante de la dosis. La dosis más alta evaluada ha sido una dosis de carga inicial intravenosa de 32 mg/m2 seguida de dosis subcutánea de 16 mg/m2 administradas dos veces a la semana. Un paciente con artritis reumatoide se autoadministró por error 62 mg de Enbrel l subcutáneo dos veces a la semana durante 3 semanas sin experimentar efectos adversos. No se conoce ningún antídoto para Enbrel.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos.

Código ATC: L04AA 11.

El factor de necrosis tumoral (FNT) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de FNT en la membrana sinovial de pacientes con artritis psoriásica y placas psoriásicas. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del FNT a sus receptores de superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del FNT. El FNT y la linfotoxia son citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores del factor de necrosis tumoral (RFNT) 55-kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos RFNT existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los RFNT solubles regulan la actividad biológica del FNT.

El FNT y la linfotoxina existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividad biológica del entrecruzamiento de los RFNT de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el FNT que los receptores monoméricos y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del FNT a sus receptores celulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga.

Mecanismo de acción:

Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide está mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una red controlada por el FNT. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del FNT al RFNT de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el FNT provocando que el FNT sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el FNT.

Ensayos clínicos:

La eficacia de Enbrel fue evaluada en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio evaluó 234 pacientes mayores de 18 años con Artritis Reumatoide (AR) activa, que habían fracasado al tratamiento previo con, al menos, uno pero no más de cuatro, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD; ej. hidroxicloroquina, oro por vía oral o parenteral, metotrexato, azatioprina, D-penicilamina, sulfasalazina), y tenían 12 o más articulaciones sensibles, 10 o más articulaciones hinchadas, y uno de los siguientes parámetros velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSG) > 28 mm/h, proteína C reactiva (PCR) > 2,0 mg/dl, ó rigidez articular matutina superior a 45 minutos. Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel o placebo, dos veces a la semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este ensayo controlado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la AR utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR). El objetivo primario fue alcanzar una respuesta ACR 20 al 3er mes. A los sujetos que no alcanzaron una respuesta antes del mes 3, basada en criterios previamente especificados de falta de eficacia, se les permitió la salida del estudio y fueron considerados fracasos del tratamiento. Por definición, una respuesta ACR 20 se consigue si un paciente experimenta una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles y de las articulaciones hinchadas y además una mejoría > 20% en, al menos, tres de los cinco criterios siguientes: (1) evaluación del dolor por el paciente, (2) evaluación global por el paciente, (3) evaluación global por el médico, (4) autoevaluación de la discapacidad por el paciente, y (5) Reactantes de Fase Aguda (VSG o PCR). La respuesta ACR 50 y 70 se definen utilizando los mismos criterios, con una mejoría del 50% o del 70%, respectivamente. La respuesta ACR 20 y 50 a los 3 y 6 meses, fue mayor en los pacientes tratados con Enbrel, según se observa en la tabla siguiente:

Respuestas ACR
Respuesta Placebo Enbrela

 

(n=80) (n=78)

 

(%) de pacientes
ACR 20

 

 

Mes 3 23% 62%b
Mes 6 11% 59%b
ACR 50

 

 

Mes 3 8% 41%b
Mes 6 5% 40%b

a: 25 mg de Enbrel SC dos veces a la semana.

b: p < 0,01, Enbrel versus placebo

Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Enbrel alcanzaron una respuesta ACR 70 en el mes 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera y segunda semana desde el inicio del tratamiento y prácticamente siempre ocurrieron en tres meses. Se observó una relación dosis respuesta; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y la dosis de 25 mg. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los criterios de la ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad en la AR, no incluidas en los criterios de respuesta de la ACR, como la rigidez matinal. Durante el ensayo, cada 3 meses se administró un cuestionario de evaluación de la salud (HAQ) que incluye

parámetros de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado a la artritis. Todos los subdommios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Enbrel a los 3 y 6 meses en comparación con los pacientes control.

Un ensayo adicional, randomizado, controlado y, doble ciego, evaluó 180 pacientes con criterios similares a los del primer estudio. Se administraron dosis subcutáneas de Enbrel de 0,25 mg/m2, 2 mg/m2 y 16 mg/m2, dos veces en semana durante 3 meses consecutivos. Se observó un aumento dosis dependiente en el porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR 20, con un 75% de los sujetos respondedores en el grupo de la dosis más alta (16 mg/m2 de Enbrel).

Un tercer ensayo, randomizado, activo y controlado, con evaluaciones radiográficas ciegas como objetivo primario, comparó la eficacia de Enbrel frente a metotrexato oral en 632 pacientes adultos con artritis reumatoide activa (de duración menor de 3 años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato. Los pacientes debían tener más de 12 articulaciones sensibles, más de 10 articulaciones hinchadas, y en ambos casos un VSG > 28 mm/h. y un PCR > 2,0 mg/dl, o bien una rigidez articular matutina superior a 45 minutos. Se administraron subcutáneamente dos veces por semana durante 24 meses dosis de 10 ó 25 mg de Enbrel. Las dosis de metotrexato se escalonaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del ensayo, continuándose hasta los 24 meses. La mejoría clínica incluyendo un comienzo de acción de 2 semanas conseguida con 25 mg de Enbrel fue similar a la observada en los dos ensayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses. En la línea base, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntuaciones medias de HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo una mejora sustancial a los 12 meses, con un 44% aproximadamente de pacientes que alcanzaron una puntuación normal de HAQ (menores de 0,5).

Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio.

En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándose como cambio en la prueba de puntuación total de Sharp (TSS) y en sus componentes, la puntuación de la erosión y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Las radiografías de manos/ muñecas y pies se leyeron a un nivel base de 6, 12 y 24 meses. La dosis de Enbrel de 10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Enbrel 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de erosión tanto a los 12 como a los 24 meses. Las diferencias en TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre MTX y Enbrel 25 mg.

Después de la interrupción de Enbrel los síntomas de la artritis reaparecieron, generalmente, en un mes. En base a los resultados de los estudios abiertos, la reintroducción del tratamiento con Enbrel después de interrupciones de hasta 24 meses resultó en la misma magnitud de respuesta que en los pacientes que recibieron Enbrel sin interrupción del tratamiento. Las respuestas duraderas continuadas de hasta 48 meses se han observado en los ensayos abiertos de extensión del tratamiento cuando los pacientes reciben Enbrel sin interrupción; no se dispone de experiencia a más largo plazo.

Artritis crónica juvenil de tipo poliarticular:

La eficacia y seguridad de Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular han sido evaluadas en un estudio con dos partes en 69 niños con una variedad de formas de inicio de artritis crónica juvenil. Se incluyeron pacientes entre 4 y 17 años de edad con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular moderada o grave refractaria o intolerante al metotrexato; los pacientes permanecieron con una dosis única estable de un único fármaco antiinflamatorio no esteroideo y/o prednisona (máximo < 0,2 mg/kg/día o 10 mg). En la parte 1, todos los pacientes 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de Enbrel subcutáneamente dos veces a la semana. En la parte 2,

los pacientes con respuesta clínica el día 90 fueron randomizados para continuar recibiendo Enbrel o recibir placebo durante cuatro meses y para evaluar el brote de enfermedad. Las respuestas se midieron utilizando la definición de mejoría (DOI) de ARJC, definida como > 30% de mejoría en al menos 3 de los 6 criterios y empeoramiento > 30% en no más de uno de los 6 criterios de respuesta en la ARCJ, incluyendo el recuento de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluación global por un médico y el paciente/padre, evaluación funcional y VSG. El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento > 30% en 3 de los 6 criterios de la ARCJ y mejoría > 30% en no más de uno de los 6 criterios v un mínimo de 2 articulaciones activas.

En la parte 1 del estudio, 51 de 69 pacientes (74%) demostraron respuesta clínica y entraron en la parte 2. En la parte 2, 6 de 25 pacientes (24%) de los que continuaron con Enbrel experimentaron un brote inflamación de la enfermedad comparado con 20 de 26 pacientes (77%) de los que recibieron placebo (p= 0,007). Desde el inicio de la parte 2, el tiempo medio hasta el brote de la enfermedad fue > a 116 días para los pacientes que recibieron Enbrel y de 28 días para los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes que demostraron respuesta clínica a los 90 días y entraron en la parte 2 del estudio algunos de los que continuaron con Enbrel continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el 7, mientras que los que recibieron placebo no mejoraron.

En pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, no se han realizado estudios para evaluar los efectos de la continuación de la terapia con Enbrel en aquellos que no respondieron después de 3 meses de tratamiento o para evaluar la combinación de Enbrel con metotrexato.

Adultos con artritis psoriásica:

Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio placebo controlado, doble ciego, randomizado con 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y tenían artritis psoriásica activa (3 o más articulaciones hinchadas y 3 o más articulaciones sensibles) en al menos una de las siguientes formas: (1) afectación interfalángica distal (DIP), (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o (5) espondilitis como anquilosis. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesión cualificada > a 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados previamente con AINES (86%), DMARDS (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes actualmente tratados con MTX (estables durante 2 o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a 25 mg/semana de MTX. Se administraron 2 veces a la semana dosis SC de 25 mg de Enbrel (en base a los resultados de estudios en pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses.

Los resultados se expresaron como porcentajes de pacientes que consiguieron la respuesta ACR 20, 50 y 70 y porcentajes con mejora en el criterio de respuesta de artritis psoriásica (PsARC). La tabla siguiente resume los resultados.

Respuestas de pacientes con artritis psoriásica
en ensayo controlado con placebo

 

Porcentaje de pacientes

Respuesta artritis psoriásica

Placebo

Enbrela

 

(n=104)

(n=101)

ACR 20

 

 

Mes 3

15

59b

Mes 6

13

50b

ACR 50

 

 

Mes 3

4

38b

Mes 6

4

37b

ACR 70

 

 

Mes 3

0

11b

Mes 6

1

9c

PsARC

 

 

Mes 3

31

72b

Mes 6

23

70b

a: 25 mg Enbrel SC dos veces a la semana.

b: p < 0,001, Enbrel versus placebo.

c: p < 0,01, Enbrel versus placebo.

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de terapia. Enbrel resultó significativamente mejor que placebo en todas las determinaciones de actividad de la enfermedad (p < 0,001), y las respuestas fueron similares con y sin terapia concomitante de metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada momento utilizando el índice de discapacidad del HAQ. El resultado del índice de discapacidad resultó significativamente mejorado en todo momento en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel en relación con los tratados con placebo (p < 0,001). No hay suficientes evidencias de la eficacia de Enbrel en pacientes con espondilitis anquilosante como artropatia psoriásica debido al pequeño número de pacientes estudiados.

Anticuerpos frente a Enbrel:

En 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Enbrel de 25 mg dos veces a la semana durante 3 meses en un ensayo controlado frente a placebo, se detectaron anticuerpos frente a Enbrel, todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientes tratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de estos pacientes tuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes con artritis crónica juvenil eran similares a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Enbrel. De 98 pacientes con artritis psoriásica que fueron evaluados, ninguno desarrolló anticuerpos a Enbrel a las 24 semanas.

Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica, no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o acontecimientos adversos.

Propiedades farmacocinéticas

Los valores séricos de etanercept se determinaron por un método ELISA, este método puede detectar productos de degradación reactivos a ELISA así como el compuesto padre. Etanercept se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se preveé que las concentraciones plato sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis subcutánea única de 25 mg de Enbrel, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 +  0,66 mg/ml, y el área bajo la curva (ABC) fue de 235 + 96,6 mg x h./ml. La proporcionalidad de la dosis no se ha evaluado específicamente, pero aparentemente en el rango de dosis, no existe una saturación del aclaramiento.

Para describir la curva concentración-tiempo del etanercept, se requiere una curva biexponencial. El volumen central de distribución del etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el plato en de 10,4 l. El etanercept se elimina lentamente del organismo. La vida media es larga, aproximadamente 70 horas. El aclaramiento en pacientes con artritis reumatoide es de aproximadamente 0,066 I/h., algo inferior que el valor de 0,11 l/h. observado en voluntarios sanos.

Aunque después de la administración de etanercept marcado radiactivamente a pacientes y voluntarios sanos, hay eliminación de radiactividad en orina, en pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda, no se observó aumento de las concentraciones de etanercept. La presencia de alteración renal y hepática no requerirá un cambio en la dosificación. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres.

El metotrexato no produce efecto sobre la farmacocinética de etanercept. El efecto de Enbrel sobre la farmacocinética humana del metotrexato, no ha sido investigado.

Pacientes ancianos:

El impacto de la edad avanzada en la farmacocinética se ha estudiado en un análisis de las concentraciones séricas de etanercept en esta población. El aclaramiento y volumen estimados, en pacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad.

Pacientes con artritis crónica juvenil de tipo poliarticular:

En un ensayo con Enbrel en artritis crónica juvenil de tipo poliarticular, a 69 pacientes (edad entre 4 y 17 años) se les administraron 0,4 mg de Enbrel/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes adultos con artritis reumatoide. Los niños menores (4 años de edad) presentaron una reducción en el aclaramiento (el aclaramiento aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños mayores (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos.

Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios toxicológicos con Enbrel, no se observó toxicidad dependiente de la dosis o en el órgano diana. A partir de una batería de estudios in vitro e in vivo se llegó a la conclusión de que Enbrel no era genotóxico. Debido al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores, no se realizaron estudios de carcinogenicidad ni valoraciones estándar de la fertilidad y toxicidad postnatal con Enbrel.

Enbrel no induce letalidad o signos notables de toxicidad en el ratón o en la rata después de una dosis única subcutánea de 2.000 mg/kg ó después de una dosis única intravenosa de 1.000 mg/kg. Enbrel no muestra toxicidad dosis limitante u órgano especifica en el mono cynomolgus después de administraciones subcutáneas, dos veces en semana durante 4 ó 26 semanas consecutivas a una dosis (15 mg/kg) que resulta en un área bajo curva (AUC) basada en concentraciones séricas del fármaco que fueron unas 27 veces mayores que las que se obtienen en humanos a la dosis recomendada de 25 mg.

ATC: Agentes inmunosupresores selectivos
PA: Etanercept.

Presentación y PVP

Enbrel, envase con 4 viales y 4 jeringas, 568,18 € (IVA).