Indicaciones terapéuticas

La leflunomida está indicada para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de pacientes adultos como un fármaco modificador de la enfermedad (DMARD).

El tratamiento reciente o concomitante con fármacos modificadores de la enfermedad (DMARDs) hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato) puede resultar en un incremento del riesgo de aparición de reacciones adversas graves; por tanto, el inicio del tratamiento con leflunomida debe sopesarse cuidadosamente en estos casos en lo referente a la relación beneficio/riesgo.

Más aún, el sustituir la leflunomida por otro DMARD sin realizar el procedimiento de lavado (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), puede incrementar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves incluso durante un largo período de tiempo después del cambio.

Posología y forma de administración

Los niveles de ALT (SGPT) y un recuento hemático completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente, y con la misma frecuencia:

Cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento.

Posteriormente, cada ocho semanas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El tratamiento con leflunomida se inicia con una dosis de ataque de 100 mg una vez al día durante 3 días.

La dosis de mantenimiento recomendada de leflunomida es de 10 mg a 20 mg una vez al día (ver Propiedades farmacodinámicas).

El efecto terapéutico normalmente empieza tras 4 a 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 a 6 meses.

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. No se precisa ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años.

El producto debe prescribirse por especialistas con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas.

Administración:

Los comprimidos de Arava deben ingerirse enteros con suficiente líquido. Los alimentos no afectan la magnitud de la absorción de la leflunomida.

Contraindicaciones

Arava no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad a la leflunomida (especialmente si ha ocurrido un síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) o a cualquiera de los excipientes de los comprimidos.

La leflunomida está contraindicada en:

Pacientes con afectación de la función hepática.

Pacientes con estados de inmunodeficiencia severa, por ejemplo, SIDA.

Pacientes con afectación significativa de la función de la médula ósea o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia importante debida a causas distintas de la artritis reumatoide.

Pacientes con infecciones graves.

Pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa, debido a la insuficiente experiencia clínica disponible en este grupo de pacientes.

Pacientes con severa hipoproteinemia, por ejemplo en el síndrome nefrótico.

Mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo durante el tratamiento con leflunomida y después mientras los niveles plasmáticos del metabolito activo están por encima de 0,02 mg/l (ver Embarazo y lactancia). Debe descartarse la presencia de embarazo antes del inicio del tratamiento con leflunomida.

Durante el tratamiento con leflunomida, las mujeres no deberán realizar la lactancia natural (ver Embarazo y lactancia).

Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal-mediada por varones (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse una contracepción eficaz.

No se recomienda Arava en pacientes menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia no están bien estudiadas en este grupo de edad.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Arava debe administrarse a los pacientes solamente bajo cuidadosa supervisión médica.

No se aconseja la administración conjunta con DMARDs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato).

El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una larga vida media, generalmente de 1 a 4 semanas. Pueden darse efectos indeseables graves (por ejemplo: hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), incluso si se ha interrumpido el tratamiento con leflunomida. Por tanto, cuando aparezcan estas toxicidades o cuando se cambie a otro DMARD (por ejemplo: metotrexato), tras el tratamiento con leflunomida, se debe realizar un período de lavado (ver más adelante).

En caso de embarazo deseado o no planificado el procedimiento de lavado y otras acciones recomendadas se encuentran en Embarazo y lactancia.

Reacciones hepáticas:

Durante el tratamiento con leflunomida se han notificado raramente casos de lesiones hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos se produjeron durante los primeros seis meses de tratamiento. Fue frecuente la comedicación con otros fármacos hepatotóxicos. Se considera esencial que se cumplan estrictamente las recomendaciones de monitorización.

Los niveles de ALT (SGPT) deben determinarse, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, y con la misma frecuencia que el recuento hemático completo (cada dos semanas) durante los primeros seis meses de tratamiento y posteriormente, cada ocho semanas.

En el caso de elevaciones de ALT (SGPT) entre dos y tres veces el límite superior del rango normal, puede valorarse la reducción de la dosis desde 20 mg a 10 mg y debe realizarse un control de la función hepática semanal. En caso de que las elevaciones de ALT (SGPT) de más de dos veces el límite superior del rango normal, persistan, o si se producen elevaciones de más de tres veces el límite superior del rango normal deberá suspenderse el tratamiento con leflunomida e iniciar los procedimientos de lavado. Se recomienda mantener la monitorización de los enzimas hepáticos, tras discontinuar el tratamiento, hasta que el nivel de las enzimas hepáticas se hayan normalizado.

Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y es eliminado por el metabolismo hepático y secreción biliar, se espera que los niveles plasmáticos de A771726 se incrementen en los pacientes con hipoproteinemia. Arava está contraindicado en los pacientes con hipoproteinemia severa o afectación severa de la función hepática (ver Contraindicaciones).

Reacciones hematológicas:

Junto con los niveles de ALT, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8 semanas.

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, así como en pacientes con función alterada de la médula ósea o aquéllos con riesgo de supresión de la médula ósea, se incrementa el riesgo de aparición de alteraciones hematológicas. Si ocurren tales efectos, se debe considerar un lavado (ver más adelante) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.

En caso de reacciones hematológicas severas, incluyendo pancitopenia, se debe suspender Arava y cualquier medicación concomitante mielosupresora e iniciar un procedimiento de lavado de leflunomida.

Combinaciones con otros tratamientos:

Hasta el momento no se ha estudiado el empleo de la leflunomida con los antipalúdicos que se utilizan en las enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), las sales de oro intramuscular u oral, la D-penicilamina, la azatioprina u otros agentes inmunosupresores (a excepción del metotrexato, ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). El riesgo asociado con una terapia de combinación, sobre todo a largo plazo, es desconocido. Puesto que, este tipo de tratamiento puede causar toxicidad aditiva o incluso de tipo sinérgico (por ejemplo: hepato o hematotoxicidad), por ello no se aconseja la combinación con otros DMARDs (por ejemplo: metotrexato).

Se aconseja precaución cuando leflunomida se administra junto con otros fármacos, distintos a los AlNEs, metabolizados por CYP2C9 como fenitoína, warfarina y tolbutamida.

Cambio a otros tratamientos:

Como leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, cualquier cambio a otro DMARD (por ejemplo: metotrexato) sin realizar el procedimiento de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso tras un período de tiempo prolongado tras ese cambio (p. ej. interacciones cinéticas, toxicidad órgano-específica).

De forma similar, el tratamiento reciente con fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo: metotrexato) puede resultar en un incremento de los efectos adversos; por tanto, el inicio de tratamiento con leflunomida debe tomarse con precaución teniendo en cuenta el beneficio/riesgo que se espere alcanzar y se recomienda una monitorización más cuidadosa en la fase inicial tras el cambio.

Reacciones cutáneas:

En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida.

Se han citado pocos casos de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observen reacciones epidérmicas y/o de las mucosas, que susciten la sospecha de tales efectos adversos, debe suspenderse Arava y cualquier otra medicación posiblemente asociada e iniciar inmediatamente un proceso de lavado de leflunomida. En estos casos es esencial un lavado completo. En estos casos está contraindicada la reexposición a leflunomida (ver Contraindicaciones).

Infecciones:

Es sabido que los medicamentos dotados de propiedades inmunosupresoras, como leflunomida, pueden hacer a los pacientes más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Las infecciones pueden ser en ellos de naturaleza más severa y por tanto, pueden exigir un tratamiento precoz y enérgico. En caso de que se presentara una infección severa no controlada, podría ser preciso la interrupción del tratamiento con leflunomida y la práctica de un procedimiento de lavado, tal como se describe más adelante. Los pacientes con positividad a la reacción de tuberculina deberán ser controlados estrechamente, debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis.

Presión sanguínea:

La presión sanguínea debe comprobarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida y posteriormente de forma periódica.

Procreación (recomendación para los hombres):

No existen datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada a través del varón. Sin embargo, no se han realizado los estudios con animales para evaluar este posible riesgo. Para minimizar este posible riesgo, los hombres que deseen ser progenitores, deben considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar colestiramina 8 g, 3 veces al día, durante 11 días o 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días.

En ambos casos, debe medirse por primera vez la concentración plasmática de A771726. Posteriormente, debe determinarse de nuevo la concentración plasmática de A771726 tras un intervalo de 14 días como mínimo. El riesgo de toxicidad fetal es muy bajo si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l, y tras un período de descanso, de un mínimo de 3 meses.

Procedimiento de lavado:

Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día. Alternativamente, 50 g de polvo de carbón activado durante 4 veces al día. La duración de un lavado completo es generalmente de 11 días. La duración se puede modificar dependiendo de variables clínicas o de laboratorio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, así como la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con leflunomida sin un período de lavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo las pautas relativas a la combinación con otros tratamientos). Por tanto, se recomienda un control riguroso de los parámetros hepáticos y hematológicos en la fase inicial tras el cambio.

En un pequeño estudio (n=30) con administración concomitante de leflunomida (10 a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó una elevación en 5 de 30 pacientes, de 2 a 3 veces los enzimas hepáticos. Todas las elevaciones se resolvieron, 2 con la continuación de ambos fármacos y, 3 al suspender la leflunomida. Se observó un aumento superior a 3 veces en otros 5 pacientes. Todos se resolvieron, 2 con la continuación de ambos fármacos y 3 tras la discontinuación de la leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide, no se demostraron interacciones farmacocinéticas entre leflunomida (10-20 mg/día) y metotrexato (10-25 mg/semana).

Se recomienda que los pacientes en tratamiento con leflunomida no reciban colestiramina o carbón activo en polvo, ya que ello resultaría en un descenso rápido y significativo de la concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida; ver Propiedades farmacológicas). Se piensa que ello se debe a un mecanismo de interrupción del ciclo enterohepático y/o diálisis gastrointestinal del A771726.

Si el paciente se encontrara ya recibiendo tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticosteroides, podría proseguirse la administración de éstos tras el comienzo de la leflunomida.

No se conocen exactamente los enzimas involucrados en el metabolismo de leflunomida y sus metabolitos. Un estudio de interacción in vivo con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P-450) ha demostrado una falta de interacción significativa. Tras la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos que recibían dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P-450) los niveles máximos de A771726 se incrementaron en, aproximadamente, el 40%, mientras que la AUC no varió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro.

Estudios in vitro indican que A771726 inhibe la actividad del citocromo P-450 2C9 (CYP2C9). En estudios clínicos no se observaron problemas de seguridad cuando se administraron concomitahtemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se aconseja precaución cuando leflunomida se administra junto con otros fármacos, distintos a los AINEs, metabolizados por CYP2C9 como fenitoína, warfarina y tolbutamida.

En un estudio en el que se administró a voluntarias sanas la leflunomida de manera concomitante con un anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 mg de etinilestradiol, no se produjo reducción alguna de la eficacia anticonceptiva de la pildora y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los niveles previstos.

Vacunaciones:

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas. Debe tenerse en consideración cuando se piense en la administración de vacunas vivas atenuadas tras la finalización de Arava, en la larga semivida de leflunomida.

Embarazo y lactancia

Embarazo:

El metabolito activo de la leflunomida, el A771726, es teratogénico en la rata y el conejo y puede provocar daño fetal en el ser humano.

La leflunomida no debe administrarse a la mujer embarazada o a la mujer en período fértil que no utilice un sistema de contracepción efectivo durante el tratamiento con leflunomida y durante un cierto período de tiempo posterior (período de espera o período abreviado de lavado; ver posteriormente). Debe excluirse el embarazo antes del inicio del tratamiento con leflunomida.

La paciente debe ser avisada de que si hubiera un retraso en la menstruación o cualquier otra razón para suponer un embarazo, debe avisar al médico inmediatamente para realizar las pruebas de embarazo y, en caso positivo, la paciente y el médico deben discutir el riesgo del embarazo. Es posible que la disminución rápida del nivel plasmático del metabolito activo, mediante la instauración de los procesos de eliminación descritos posteriormente, en el primer retraso de la menstruación, pueda disminuir el riesgo de la leflunomida para el feto.

En las mujeres bajo tratamiento con leflunomida y que deseen quedarse embarazadas se recomienda uno de los siguientes procedimientos, a fin de asegurarse que el feto no sea expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración diana inferior a 0,02 mg/l).

Período de espera:

Es de esperar que los niveles plasmáticos de A771726 sean superiores a 0,02 mg/l durante un período de tiempo prolongado. Se espera que la concentración pueda descender por debajo de 0,02 mg/l aproximadamente 2 años después de interrumpir el tratamiento con leflunomida.

Tras un período de espera de 2 años, se mide por primera vez la concentración plasmática de A771726. Después, tras un intervalo mínimo de 14 días, debe determinarse nuevamente la concentración plasmática de A771726. No se espera riesgo teratogénico si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg/l.

Para más información sobre las muestras para los análisis, contacte con el Titular de la Autorización de Comercialización o con sus Distribuidores locales (ver Titular de la autorización de comercialización).

Período de lavado:

Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:

Administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un período de 11 días.

Alternativamente, administrar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante un período de 11 días.

Sin embargo, incluso siguiendo ambos procesos de lavado, es necesaria la verificación mediante 2 análisis separados por un intervalo mínimo de 14 días y un período de espera de un mes y medio entre la primera vez que tenga lugar una concentración plasmática inferior a 0,02 mg/l y la fertilización.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que, si desean quedarse embarazadas, se requiere un período de espera de 2 años, después de finalizar el tratamiento con leflunomida. Si no se considera posible la realización de un período de espera de hasta aproximadamente 2 años con una contracepción eficaz, puede ser aconsejable la instauración de un procedimiento de lavado.

Tanto la colestiramina como el carbón activo en polvo pueden influenciar la absorción de estrógenos y progestágenos, de tal forma que la contracepción con anticonceptivos orales no esté garantizada durante el período de lavado con colestiramina o carbón activo en polvo. Se recomienda el uso de medidas contraceptivas alternativas.

Lactancia:

Los estudios en el animal de experimentación indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Por tanto, las mujeres en período de lactancia, no deberán recibir tratamiento con leflunomida.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En caso de efectos secundarios como el mareo, podrían verse afectadas la capacidad adecuada del paciente para concentrarse y reaccionar. En estos casos, los pacientes deberán abstenerse de conducir coches y utilizar maquinaria

Reacciones adversas

Clasificación de las frecuencias esperadas:

Frecuente = 1-10% de los pacientes; nada frecuente = 0,1-1% de los pacientes; escasas = 0,01-0,1% de los pacientes; muy escasas = 0,01% o menos de los pacientes.

Trastornos cardíacos:

Frecuente: leve aumento de la presión arterial.

Escasas: aumento grave de la presión arterial.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuente: diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, trastornos de la mucosa oral (a saber, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuente: elevación de los parámetros hepáticos [transaminasas (especialmente ALT), menos frecuente la gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina].

Escasas: hepatitis, ictericia/colestasis y muy raramente lesiones hepáticas severas, tales como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda que puede ser mortal.

Muy escasas: pancreatitis.

Infecciones e infestaciones:

Muy escasas: infecciones graves, incluyendo sepsis que pueden ser fatales.

Como otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por tanto la incidencia global de infecciones puede incrementarse (en particular, de rinitis, bronquitis y pneumonía).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuente: pérdida de peso (habitualmente insignificante).

Nada frecuentes: hipocaliemia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente: cefalea, mareo, astenia, parestesia.

Nada frecuentes: trastornos del gusto, ansiedad.

Muy escasas: neuropatía periférica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Frecuente: tenosinovitis.

Nada frecuentes: rotura de tendones.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuente: aumento de la caída de cabello, eczema, sequedad de piel.

Nada frecuentes: urticaria.

Muy escasas: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Trastornos del sistema inmunitario:

Frecuente: leves reacciones alérgicas, rash (incluyendo rash maculopapular), prurito.

Muy escasas: reacciones anafilácticas/ anafilactoides severas.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raro: enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

Frecuente: leucopenia (leucocitos > 2 g/l).

Nada frecuentes: anemia, trombocitopenia ligera (plaquetas < 100 g/l).

Escasas: eosinofilia, leucopenia (leucocitos < 2 g/l), pancitopenia (probablemente por mecanismo antiproliferativo).

Muy escasas: agranulocitosis, vasculitis.

El uso reciente, concomitante o consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un alto riesgo de efectos hematológicos.

También se sabe que el empleo de algunos agentes inmunosupresores aumenta el riesgo de desarrollar un proceso maligno, en especial trastornos linfoproliferativos.

Se puede producir una ligera hiperlipidemia. Los niveles de ácido úrico suelen disminuir. Los hallazgos de laboratorio, cuya relevancia clínica no se pudo establecer, fueron pequeños aumentos de la LDH y la CK. No es nada frecuente una hipofosfatemia leve.

No se puede excluir una disminución marginal (reversible) en la concentración de esperma, en el recuento de esperma total y en la motilidad progresiva rápida.

El metabolito activo de la leflunomida, el A771726, tiene una larga semivida, habitualmente de 1 a 4 semanas. Si se produjera una reacción adversa severa con la leflunomida o si, por cualquier otra razón, se precisara la rápida eliminación del A771726 del organismo, se deberá seguir el procedimiento de lavado que se describe en Advertencias y precauciones especiales de empleo. El procedimiento se puede repetir tantas veces como clínicamente resulte necesario. En caso de sospecha de reacciones inmunológicas/alérgicas severas, tales como el síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, es esencial un lavado completo.

Sobredosificación

Síntomas:

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes que toman Arava a dosis diaria de hasta 5 veces la dosis diaria recomendada, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños. No se observaron reacciones adversas en la mayoría de los casos notificados de sobredosis. Las reacciones adversas fueron consistentes con el perfil de seguridad de leflunomida; las más frecuente fueron dolor abdominal, náusea, diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y rash.

Tratamiento:

En el caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbón para acelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a tres voluntarios sanos, a dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas, disminuyó los niveles plasmáticos de A771726 aproximadamente en un 40%, en 24 horas, y en un 49% a 65%, en 48 horas.

La administración de carbón activo (polvo en una suspensión), por vía oral o intubación nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado reducir las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.

Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que M1, el metabolito primario de leflunomida, es no dializable.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agente inmunosupresor selectivo, código ATC: L04AA13.

Farmacología humana:

Leflunomida es un agente antirreumático, modificador de la enfermedad, con propiedades antiproliferativas.

Farmacología animal:

La leflunomida es eficaz en los modelos animales de artritis, así como en los de otras enfermedades autoinmunes y en el trasplante, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización. Posee efectos inmunomoduladores/inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y desarrolla propiedades antiinflamatorias.

Leflunomida muestra el mejor efecto protector sobre modelos de enfermedad autoinmune en animales de experimentación, cuando se administra en las fases iniciales de la evolución (progresión) de la enfermedad.

In vivo, es metabolizada rápidamente y casi completamente a A771726, que es activo in vitro, y del que se supone que es el responsable del efecto terapéutico.

Mecanismo de acción:

El A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.

Estudios clínicos:

Se ha demostrado la eficacia de Arava en el tratamiento de la artritis reumatoide por medio de 4 estudios clínicos controlados (1 en fase II y 3 en fase III). El estudio de fase II, estudio YU203, randomizó a 402 sujetos con artritis reumatoide activa, que recibieron placebo (n=102) o leflunomida 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ó 25 mg/día (n=104). La duración el tratamiento fue de 6 meses.

En el estudio de fase III, todos los pacientes tratados con leflunomida, recibieron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.

El estudio MN301 randomizó a 358 sujetos con artritis reumatoide activa que recibieron leflunomida 20 mg/día (n=133), sulfasalazina 2 g/día (n=133) o placebo (n=92). La duración del tratamiento fue de 6 meses.

El estudio MN303 fue un estudio opcional ciego de 6 meses de duración, continuación del estudio MN301, sin placebo, que resultó en un estudio de 12 meses comparativo entre leflunomida y sulfasalazina.

El estudio MN302 randomizó a 999 sujetos con artritis reumatoide activa, que recibieron leflunomida 20 mg/día (n=501) o metotrexato a 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/ semana (n=498). La utilización de un suplemento con folato fue opcional y sólo se utilizó en el 10% de los pacientes. El tratamiento duró 12 meses.

El estudio US301 randomizó a 482 sujetos con artritis reumatoide activa, que recibieron leflunomida 20 mg/día (n=182), metotrexato 7,5 mg/semana incrementándolo a 15 mg/ semana (n=182) o placebo (n=118). Todos los pacientes recibieron folato 1 mg bid. El tratamiento duró 12 meses.

Resultados de los estudios clínicos:

Leflunomida, a una dosis diaria mínima de 10 mg (10 a 25 mg en el estudio YU203, 20 mg en los estudios MN301 y US301) fue estadísticamente superior al placebo en reducir los signos y síntomas de la artritis reumatoide en los tres estudios controlados con placebo. Las tasas de respuesta del ACR (American College of Rheumatology) en el estudio YU203 fueron del 27,7% para el placebo, 31,9% para leflunomida 5 mg, 50,5% para leflunomida 10 mg y 54,5% para leflunomida 25 mg/día. En los estudios de fase III las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg/día versus placebo, fueron 54,6% versus 28,6% (estudio MN301) y 49,4% versus 26,3% (estudio US301). Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en los pacientes tratados con leflunomida fueron del 52,3% (estudios MN301/303), 50,5% (estudio MN302) y 49,4% (estudio US301), comparado con 53,8% (estudios MN301/303) en los pacientes con sulfasalazina, 64,8% (estudio MN302) y 43,9% (estudio US301) en pacientes con metotrexato. En el estudio MN302 la leflunomida fue significativamente menos efectiva que metotrexato. Sin embargo, en el estudio US301 no se observaron diferencias significativas entre leflunomida y metotrexato en los primeros parámetros de eficacia. No se observó diferencia entre leflunomida y sulfasalazina (estudio MN301). El efecto del tratamiento con leflunomida fue evidente aproximadamente al mes, se estabilizó entre 3 a 6 meses y continuó a lo largo del curso del tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas

La leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo, A771726, mediante un metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado. En un estudio con 14C-leflunomida en tres voluntarios sanos, no se detectó leflunomida inmodificada en plasma, orina o heces. En otros estudios, se han podido detectar raramente niveles en plasma de leflunomida intacta, aunque a niveles plasmáticos de ng/ml el único metabolito radiomarcado detectado en plasma fue el A771726. Este metabolito es el responsable esencialmente de la total actividad in vivo de Arava.

Absorción:

Los datos de excreción del estudio con 14C, indican que se absorbe al menos aproximadamente el 82 al 95% de la dosis. El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muy variable; los niveles plasmáticos máximos pueden aparecer entre 1 hora y 24 horas tras la administración única. Leflunomida puede administrarse con la comida ya que el grado de absorción es comparable tanto en ayunas como después de las comidas. Debido a la larga semivida de A771726 (aproximadamente 2 semanas), se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días en los estudios clínicos para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionarios de A771726. Sin una dosis de carga, se estima que la obtención de los niveles plasmáticos estacionarios pueda requerir cerca de dos meses de dosificación. En estudios a dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos estudios, el efecto clínico estuvo justamente relacionado con las concentraciones plasmáticas de A771726 y a la dosis diaria de leflunomida. Al nivel de dosis de 20 mg/día, las concentraciones plasmáticas medias de A771726 en la fase estacionaria es de aproximadamente 35 mg/ml. En la fase estacionaria, los niveles plasmáticos se acumularon aproximadamente 33 a 35 veces en comparación con la dosis única.

Distribución:

En el plasma humano, A771726 se une extensamente a las proteínas (albúmina). La fracción no ligada de A771726 es aproximadamente 0,62%. La unión de A771726 es lineal en el rango de concentración terapéutico. La unión de A771726 aparece ligeramente reducida y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La importante unión a proteínas de A771726 puede originar el desplazamiento de otros fármacos altamente ligados. Sin embargo, los estudios in vitro de interacción en la unión a las proteínas plasmáticas con warfarina a concentraciones clínicamente relevantes, no muestran interacción. Estudios parecidos muestran que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan al A771726, mientras que la fracción no unida de A771726 está incrementada 2 a 3 veces en presencia de tolbutamida. A771726 desplaza a ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, pero la fracción no ligada de estos fármacos se incrementa solamente en un 10% a 50%. No hay indicios de que estos efectos sean clínicamente relevantes. En consistencia con la importante unión a proteínas, A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11 litros). No hay una captación preferencial en los eritrocitos.

Metabolismo:

Leflunomida se metaboliza en un metabolito principal (A771726) y otros mucho menores incluyendo a TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de leflunomida a A771726 y el subsecuente metabolismo de A771726 no está controlado por un único enzima y se ha visto que ocurre en las fracciones celulares citosólicas y microsomales. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P-450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P-450), indican que, in vivo, los enzimas CYP están involucrados en el metabolismo de leflunomida solamente en una pequeña parte.

Eliminación:

La eliminación de A771726 es lenta y caracterizada por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml/h. La semivida de eliminación en pacientes es de aproximadamente 2 semanas. Tras la administración de una dosis radiomarcada de leflunomida, la radioactividad fue igualmente excretada en orina y heces, probablemente por eliminación biliar y urinaria. A771726 fue aún detectable en orina y heces 36 días después de una administración única. Los principales metabolitos en orina fueron compuestos glucurónidos derivados de leflunomida (principalmente en las muestras de 0 a 24 horas) y un ácido oxalínico derivado de A771726. El principal componente en heces fue A771726.

En el hombre, se ha demostrado que la administración de una suspensión oral de carbón activo en polvo o de colestiramina resulta en un aumento rápido y significativo de la tasa de eliminación y disminución de las concentraciones plasmáticas de A771726 (ver Sobredosificación). Esto se considera debido a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del ciclo enterohepático.

Farmacocinética en la insuficiencia renal:

La leflunomida se administró en una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes sometidos a hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (DPCA). La farmacocinética de A771726 en pacientes sometidos a DPCA fue similar a la de los voluntarios sanos. En individuos hemodializados se observó una eliminación más rápida del A771726, no debido a que el fármaco se haya extraído durante la diálisis.

Farmacocinética en la insuficiencia hepática:

No se dispone de datos acerca del tratamiento de pacientes con afectación hepática. El metabolito activo A771726 se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y es eliminado a través de metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos podrían verse afectados por una disfunción hepática.

Influencia de la edad:

No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes menores de 18 años. Los datos farmacocinéticos en ancianos (> 65 años) son limitados pero consistentes con la farmacocinética en adultos jóvenes.

Datos preclínicos sobre seguridad

La leflunomida se ha evaluado en estudios de toxicidad aguda en el ratón y la rata, tras administración oral e intraperitoneal.

La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un período de hasta 3 meses, a la rata y al perro hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y nódulos linfáticos. Los efectos principales fueron anemia, leucopenia, disminución del número de plaquetas y panmielopatía, lo cual refleja el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN). En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz y Howell-Joly. Se encontraron otros efectos en el corazón, hígado, córnea y tracto respiratorio que pueden explicarse como infecciones debidas a la inmunosupresión. La toxicidad en animales se encontró a dosis equivalentes a las dosis terapéuticas humanas.

Leflunomida no fue mutagénica. Si embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente información para conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo.

En un estudio de carcinogénesis en la rata, la leflunomida no mostró potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogénesis en el ratón, se halló un aumento en la incidencia de linfomas malignos en los machos del grupo de dosis más alta, que se consideró debido a la actividad inmunosupresora de la leflunomida. En el ratón hembra se observó un aumento dosis-dependiente en la incidencia de adenomas bronquiolo-alveolares y de carcinomas de pulmón. La relevancia de estos hallazgos en el ratón respecto al uso clínico de leflunomida es incierta.

La leflunomida no fue antigénica en modelos animales.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, leflunomida fue embriotóxica y teratogénica en ratas y conejos a dosis en el rango terapéutico humano y produce reacciones adversas en los órganos reproductores masculinos. La fertilidad no se redujo.

Presentación y PVP

En España solamente se comercializa el envase de 30 comprimidos en frasco de Arava 10 y 20 mg y el envase de 3 comprimidos en blíster de Arava 100 mg.

Arava 10 mg Comprimidos con cubierta pelicular, envase con 30 comprimidos, 83,20 € (IVA). CN 848093.

Arava 20 mg Comprimidos con cubierta pelicular, envase con 30 comprimidos, 97,89 € (IVA). CN 848135.

Arava 100 mg Comprimidos con cubierta pelicular, envase con 3 comprimidos, 36,72 € (IVA). CN 848176.